Avanti

Il secondo trimestre del 2026 ha segnato una forte accelerazione, portandoci ad indagini sperimentali sui pazienti. Per quanto riguarda malattie metaboliche gravi come le mucopolisaccaridosi, abbiamo ottenuto risultati notevoli tracciando una mappa completa dell'evoluzione della patologia. Per i pazienti MPSIH e MPSIV, abbiamo adottato un approccio all'avanguardia analizzando "longitudinalmente", ovvero nel corso del tempo, il DNA libero circolante (cfDNA) nel sangue. In particolare, per i pazienti MPSIV, abbiamo monitorato le tracce specifiche dei vettori virali (AAV) utilizzati per veicolare le terapie geniche.

A livello sperimentale, abbiamo impiegato tecnologie altamente sensibili di digital PCR e Next-Generation Sequencing (NGS) per analizzare il cfDNA. Questa tecnica avanzata ci consente di monitorare, con precisione, la persistenza e la distribuzione tissutale dei vettori virali Adeno-Associated Viral (AAV), essenziali per valutare la sicurezza e l'efficacia del trattamento. Nello stesso periodo, abbiamo lanciato un'indagine investigativa sui casi clinici ancora irrisolti del progetto TUDP. Utilizzando la tecnologia di sequenziamento dell'intero genoma (WGS) stiamo esplorando la cosiddetta "materia oscura" del nostro DNA, ovvero quelle ampie porzioni del genoma che le piattaforme convenzionali, come il Whole Exome Sequencing (WES), non riescono a coprire.

L'attenzione è focalizzata sulle variazioni strutturali e sulle regioni non codificanti, elementi chiave per individuare le mutazioni nascoste che causano queste patologie. Infine, abbiamo aperto un nuovo capitolo di ricerca sulle malattie rare legate a una particolare classe di molecole: gli RNA non codificanti (RNU). Abbiamo deciso di ampliare i nostri esperimenti per capire esattamente in che modo i difetti di queste molecole alterino i processi di "splicing" (il meccanismo con cui la cellula "taglia e cuce" le istruzioni genetiche). Per studiare i difetti di RNU e i conseguenti errori di splicing, abbiamo avviato studi di validazione funzionale utilizzando saggi con minigeni e tecniche di editing genetico CRISPR/Cas9 in modelli cellulari derivati dai pazienti, con l'obiettivo di identificare bersagli terapeutici precisi per retinopatie e disturbi dello sviluppo cognitivo.

Il primo trimestre del nuovo anno si è concentrato sulla pianificazione strategica e sulla creazione dell'infrastruttura, sia umana che fisica, necessaria per fare vera innovazione. Abbiamo concluso con successo l'identificazione dei talenti che guideranno le attività del progetto: un team multidisciplinare che unisce il fondamentale lavoro di supporto sperimentale a specialisti in bioinformatica, esperti di integrazione dei dati e professionisti della modellistica predittiva. Questa squadra sarà essenziale per tradurre le immense moli di dati generati dai computer in risposte cliniche concrete. Parallelamente alle risorse umane, ci siamo dedicati agli spazi. Abbiamo infatti pianificato nel dettaglio i grandi interventi di adeguamento strutturale che daranno vita alle nostre nuove aree di Genomica Integrata della Fondazione Telethon.

Questi non saranno semplici laboratori, ma gli ambienti ad altissima tecnologia che prevedono l'installazione di attrezzature di sequenziamento ad alta produttività (Next-Generation Sequencing, NGS) e sistemi automatizzati di manipolazione dei liquidi, essenziali per gestire l'enorme volume di campioni e dati multi-omici richiesti dalla diagnostica di precisione. In parallelo OPBG ha finalizzato il progetto esecutivo per la creazione di un laboratorio di Genomica Funzionale volto alla validazione rapida delle varianti a significato clinico incerto (VUS), alla manipolazione delle linee cellulari, ed agli studi in-vitro.

Un altro traguardo fondamentale di questi mesi è stato la creazione di un meccanismo strategico di raccordo. Abbiamo costruito una procedura di collegamento tra il database TUDP (il nostro grande archivio di pazienti sequenziati tramite tecnologie NGS) e le successive fasi di validazione e approcci terapeutici in laboratorio. Questo collegamento è vitale per un obiettivo ben preciso: sviluppare trattamenti all'avanguardia basati su oligonucleotidi antisenso (ASO), modulatori capaci di correggere il difetto genetico primario identificato nel paziente.

A tal fine, abbiamo definito la pipeline bioinformatica per passare rapidamente dall'identificazione di un difetto genetico nel database TUDP alla sintesi in vitro e allo screening iniziale dei candidati ASO in modelli cellulari derivati dai pazienti (ad esempio, linee cellulari, organoidi o cellule staminali pluripotenti indotte), accelerando drasticamente il percorso verso terapie personalizzate.

Nel periodo compreso tra settembre e dicembre 2025 il progetto AVANTI – Fondazione Telethon ha avviato la fase operativa del progetto. In questo periodo è stato formalizzato l’accordo tra i partner di progetto e sono state completate le procedure di avvio da parte di Fondazione Telethon, inclusa l’individuazione dei referenti scientifici e amministrativi.

Nel corso del trimestre sono iniziate le prime attività di ricognizione e selezione delle casistiche cliniche presso i centri coinvolti, con particolare riferimento all’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (TIGEM), all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù (OPBG) e all’Ospedale Santobono. Le attività sono finalizzate all’applicazione di analisi genomiche e multi-omiche avanzate, che consentiranno di identificare le patologie prioritarie e le tecnologie da sviluppare nelle fasi successive del progetto.

In parallelo, TIGEM e OPBG hanno individuato le cardiomiopatie come prima area clinica su cui avviare studi funzionali mirati alla validazione delle varianti genetiche e alla futura definizione di strategie terapeutiche personalizzate. Il centro Santobono ha avviato la definizione di una nuova casistica clinica da sottoporre ad analisi genomica avanzata.

Nel periodo di riferimento è stata inoltre avviata la collaborazione operativa tra i partner clinici e scientifici, con il coinvolgimento attivo dei centri nella selezione delle casistiche e nella definizione dei flussi diagnostici. La governance del progetto è rimasta invariata rispetto a quanto previsto in fase di avvio, con il coordinamento centrale di Fondazione Telethon e il coinvolgimento dei referenti dei partner nelle decisioni operative.